人體內(nèi)的免疫系統(tǒng)就像一支龐大而精密的“護(hù)衛(wèi)隊(duì)”，每一個(gè)免疫細(xì)胞都是一名獨(dú)特的“士兵”，它們各司其職又緊密配合，守護(hù)著人體健康。然而，長(zhǎng)期以來(lái)，科學(xué)家們觀察這個(gè)復(fù)雜的微觀世界都像是隔著一層“毛玻璃”——雖然知道免疫細(xì)胞種類(lèi)繁多，卻難以看清每個(gè)細(xì)胞的具體特征和它們之間的調(diào)控關(guān)系。

　　深圳華大生命科學(xué)研究院牽頭建設(shè)的基因組多維解析技術(shù)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室聯(lián)合上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院、山西醫(yī)科大學(xué)等多家機(jī)構(gòu)的研究團(tuán)隊(duì)，通過(guò)對(duì)中國(guó)自然人群隊(duì)列中超過(guò)1000萬(wàn)個(gè)外周血免疫細(xì)胞進(jìn)行系統(tǒng)性多組學(xué)深度解析，繪制出高分辨率人群免疫多組學(xué)圖譜(CIMA)。這也是全球首個(gè)千萬(wàn)級(jí)免疫細(xì)胞圖譜。相關(guān)研究成果前不久發(fā)表在《科學(xué)》上。

　　突破免疫學(xué)研究傳統(tǒng)視角局限

　　傳統(tǒng)免疫學(xué)研究大多停留在主要細(xì)胞類(lèi)型層面，這就好比只能區(qū)分免疫細(xì)胞中哪些是“陸軍”，哪些是“海軍”，但對(duì)內(nèi)部更精細(xì)的兵種構(gòu)成知之甚少。有了CIMA，就像為研究配備了一臺(tái)高清“顯微鏡”，突破了以往免疫學(xué)研究視角的局限。

　　中國(guó)工程院院士、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院院長(zhǎng)寧光介紹：“CIMA通過(guò)千萬(wàn)級(jí)細(xì)胞分析，系統(tǒng)解析了遺傳、年齡、性別等因素對(duì)免疫系統(tǒng)的精細(xì)影響，為人群復(fù)雜疾病的機(jī)制研究和精準(zhǔn)防治提供了至關(guān)重要的免疫學(xué)視角和數(shù)據(jù)支撐?！?/p>

　　基于千萬(wàn)級(jí)外周血免疫細(xì)胞的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組、表觀組數(shù)據(jù)，以及血漿脂質(zhì)組、代謝組的多組學(xué)數(shù)據(jù)，研究團(tuán)隊(duì)成功鑒定出73種免疫細(xì)胞亞型，其中包括那些在血液中占比不足千分之一的罕見(jiàn)細(xì)胞。

　　這些細(xì)胞雖然數(shù)量稀少，卻在特定免疫應(yīng)答中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。以往的研究方法很難捕捉到這些稀有細(xì)胞，而此研究借助千萬(wàn)規(guī)模的單細(xì)胞數(shù)據(jù)，終于讓這些“神秘士兵”露出了真容。

　　研究團(tuán)隊(duì)為每種細(xì)胞建立了詳細(xì)的“身份證”，記錄了它們的分布及基因表達(dá)特征，并且結(jié)合志愿者的生理數(shù)據(jù)，探索出年齡和性別等因素與特定免疫細(xì)胞特征的關(guān)聯(lián)性。

　　如果把不同類(lèi)型的免疫細(xì)胞看作“免疫大軍”的各個(gè)“兵種”，那么基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)就是它們的“指揮系統(tǒng)”。依托高質(zhì)量的單細(xì)胞多組學(xué)數(shù)據(jù)，研究團(tuán)隊(duì)繪制出免疫細(xì)胞的基因調(diào)控圖譜，揭示了轉(zhuǎn)錄因子如何精確指揮1萬(wàn)多個(gè)靶基因工作。

　　研究發(fā)現(xiàn)，不同的免疫細(xì)胞類(lèi)型擁有獨(dú)特的調(diào)控模式，而且這個(gè)“指揮系統(tǒng)”還具有很強(qiáng)的適應(yīng)性，會(huì)隨著衰老情況和性別調(diào)整策略。這解釋了為什么老年人更容易感染某些疾病，也為理解自身免疫性疾病中存在的性別差異提供了新線索。

　　同時(shí)，團(tuán)隊(duì)還將目光投向長(zhǎng)期以來(lái)被稱(chēng)為基因組“暗物質(zhì)”的非編碼區(qū)域。這類(lèi)區(qū)域雖然不直接參與蛋白質(zhì)編碼，但能決定基因的激活及其表達(dá)水平。通過(guò)與全基因組測(cè)序數(shù)據(jù)相結(jié)合，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了9600個(gè)受遺傳調(diào)控的基因和超過(guò)5萬(wàn)個(gè)染色質(zhì)開(kāi)放區(qū)域。其中，近三分之一的調(diào)控效應(yīng)具有細(xì)胞類(lèi)型特異性，這意味著同一個(gè)“基因開(kāi)關(guān)”在不同細(xì)胞中扮演著不同角色，為理解同一個(gè)基因變異為何與多種疾病相關(guān)提供了關(guān)鍵證據(jù)。

　　研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)免疫細(xì)胞的調(diào)控系統(tǒng)具有顯著動(dòng)態(tài)性，在B細(xì)胞和單核細(xì)胞分化過(guò)程中，近半數(shù)遺傳調(diào)控效應(yīng)會(huì)隨著細(xì)胞狀態(tài)改變而動(dòng)態(tài)變化。

　　開(kāi)辟疾病精準(zhǔn)防治新路徑

　　每個(gè)人身上都帶有一定的遺傳變異，但究竟哪些變異會(huì)真正影響免疫系統(tǒng)和導(dǎo)致疾??？過(guò)去人們知道某些位點(diǎn)與疾病有關(guān)，但不一定清楚其致病機(jī)制。

　　研究團(tuán)隊(duì)整合了154種分子和疾病性狀的數(shù)據(jù)，在68種免疫細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了1196個(gè)顯著的遺傳關(guān)聯(lián)。其中，73.2%的關(guān)聯(lián)僅存在于特定細(xì)胞類(lèi)型中。這意味著，研究人員不僅知道了哪個(gè)變異與某種疾病相關(guān)，還可以利用這張“高清導(dǎo)航圖”，進(jìn)一步回答這個(gè)變異主要在哪一類(lèi)免疫細(xì)胞里發(fā)揮作用，以及通過(guò)影響哪個(gè)基因、哪條通路，改變了疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

　　中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院研究員李漢杰評(píng)價(jià)道：“這種‘全景式’資源在規(guī)模和分辨率上達(dá)到國(guó)際領(lǐng)先水平。更重要的是，它在全球免疫組學(xué)圖譜中，為東亞人群提供了系統(tǒng)而具有高分辨率的基礎(chǔ)資源，為疾病易感性、免疫衰老與群體差異研究奠定了關(guān)鍵基線?！?/p>

　　以哮喘為例，研究揭示了一個(gè)關(guān)鍵變異如何在特定的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中調(diào)控某個(gè)基因的表達(dá)，進(jìn)而影響炎癥因子水平，最終提高個(gè)體的哮喘風(fēng)險(xiǎn)。這個(gè)發(fā)現(xiàn)不僅解釋了該位點(diǎn)影響哮喘易感性的機(jī)制，也為未來(lái)開(kāi)發(fā)精準(zhǔn)治療策略提供了方向。

　　研究還發(fā)現(xiàn)，超過(guò)三分之二的疾病相關(guān)變異具有細(xì)胞類(lèi)型特異性，這意味著要真正理解疾病機(jī)制，必須要在正確的細(xì)胞類(lèi)型中尋找答案。

　　而面對(duì)海量的非編碼變異，如何快速判斷它們的功能？研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種創(chuàng)新的AI解決方案——CIMA細(xì)胞語(yǔ)言模型。該工具就像一位精通基因語(yǔ)言的“預(yù)言家”，能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)染色質(zhì)可及性，評(píng)估非編碼變異可能帶來(lái)的功能影響，為疾病機(jī)制研究和藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)提供智能輔助。

　　在對(duì)32種免疫細(xì)胞的測(cè)試中，該模型表現(xiàn)出非常高的準(zhǔn)確度，并成功預(yù)測(cè)出多個(gè)疾病相關(guān)非編碼變異的功能效應(yīng)。

　　這一研究框架也體現(xiàn)了將細(xì)胞圖譜分析與更通用的基因組基礎(chǔ)大模型進(jìn)行關(guān)聯(lián)與整合的潛力。這種融合旨在構(gòu)建從DNA序列到細(xì)胞功能的多層次、可解釋的智能預(yù)測(cè)框架，為理解生命調(diào)控機(jī)制和加速生物醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)開(kāi)辟新路徑。

　　華大集團(tuán)首席執(zhí)行官尹燁介紹，CIMA二期已啟動(dòng)，將與細(xì)胞組學(xué)技術(shù)(Stereo-cell)等新技術(shù)結(jié)合，深耕重大疾病領(lǐng)域。

　　目前，該系統(tǒng)性研究框架及產(chǎn)生的高質(zhì)量數(shù)據(jù)，已參與推動(dòng)創(chuàng)新孵化?！癈IMA構(gòu)建了人群高分辨率免疫參考圖譜?！敝袊?guó)工程院院士、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院(血液學(xué)研究所)院長(zhǎng)程濤說(shuō)，這一研究不僅在單細(xì)胞水平繪制了遺傳變異對(duì)基因表達(dá)和染色質(zhì)開(kāi)放性的影響，更通過(guò)多組學(xué)整合，闡明了眾多與免疫疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的多效性調(diào)控位點(diǎn)，將遺傳關(guān)聯(lián)推向機(jī)制理解。同時(shí)，創(chuàng)新開(kāi)發(fā)的CIMA細(xì)胞語(yǔ)言模型，為從序列和表達(dá)信息預(yù)測(cè)染色質(zhì)狀態(tài)及評(píng)估非編碼變異功能提供了新工具。

　　本報(bào)記者 羅云鵬

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