作為精準醫(yī)療的重要組成部分，腫瘤免疫治療藥物已在市場嶄露頭角。其中，PD-1抗體2015年在美國上市至今，市場銷售額迅速放量，今年有望突破10億美元。

　　多位科學家、醫(yī)學界、投行界人士接受中國證券報記者采訪時稱，免疫治療是國內(nèi)市場與歐美市場差距最小的前沿領域，因為免疫治療藥物與技術在專利問題上的模糊性，國內(nèi)企業(yè)快速推出了相應的產(chǎn)品與技術。國內(nèi)企業(yè)在普通細胞治療領域積累了豐富經(jīng)驗，較短時間即可實現(xiàn)規(guī)?；瘧谩?/p>

　　全球第一大藥物市場

　　腫瘤是機體在各種致瘤因素作用下，局部組織的細胞異常增生而形成的新生物，常表現(xiàn)為局部腫塊。腫瘤細胞具有異常的形態(tài)、代謝和功能，生長旺盛，常呈持續(xù)性不受機體控制的生長，最終破壞機體各器官的正常功能。腫瘤具有隱蔽性強及致死率高等特點。

　　人口老齡化不斷加劇，這是惡性腫瘤發(fā)病率上升的重要因素；而環(huán)境惡化，尤其是空氣與水源的重度污染等因素，也會促使腫瘤發(fā)病率進一步提高。

　　抗腫瘤藥物是全球第一大藥物市場。IMS數(shù)據(jù)顯示，2014年全球用于治療腫瘤的藥物開銷為1000億美元，遠遠高于其他疾病的用藥開銷，預計2020年將增長至1500億美元。2010年-2014年，全球抗腫瘤藥物市場復合增長率為6.5%，以中國為首的新興市場復合增長率高達15.5%；美國依然是抗腫瘤藥物最大市場，占整個市場近40%份額。2010年-2014年中國抗腫瘤藥物市場高速增長，由430億元增長至850億元，復合增長率為14.6%。

　　從全球抗腫瘤藥物市場銷售額的結構看，單克隆抗體和蛋白酶抑制劑類產(chǎn)品主導了抗腫瘤藥物市場，兩者占整個抗腫瘤藥物市場65%，傳統(tǒng)藥物由于價格低廉而導致銷售額占比較低。國內(nèi)抗腫瘤藥物市場與全球市場相比相對保守，在海外市場單抗藥物主導整個市場，而國內(nèi)市場還是傳統(tǒng)藥物一統(tǒng)天下，烷化劑類和抗代謝類藥物占比超過30%。海內(nèi)外市場另外差異是，國內(nèi)市場植物藥占比高，達到19.3%，這也是國內(nèi)整個藥物市場特色之一。

　　腫瘤免疫治療異軍突起

　　自人類認識腫瘤以來，先后開發(fā)了手術治療、化療、免疫治療、放療等治療手段。手術、放療和化療一直是治療腫瘤的三大“主角”。

　　甲氨蝶呤對急性淋巴白血病取得優(yōu)良治療效果，第一次從理論上驗證了化療的可行性。接下來化療藥物得到了充分發(fā)展，針對腫瘤細胞不同特點而設計的化療藥物隊伍迅速壯大。

　　化療藥物往往用于惡性腫瘤的一線治療，其最大優(yōu)點是能夠快速抑制腫瘤增殖與轉(zhuǎn)移，在短時間內(nèi)可將病情控制。由于化療藥物毒性強，對人體正常細胞與組織的毒副作用是限制化療藥物進一步使用的最大障礙。此外，化療并不能逆轉(zhuǎn)體內(nèi)腫瘤組織，當化療停止一段時間后，腫瘤可能重新復發(fā)，患者因為化療毒副作用而不能重復接受化療。

　　由于化療技術面臨著治療指數(shù)低、毒副作用嚴重等問題，尋找具有特異性的腫瘤治療方法便成為科學家的新課題?！鞍邢蛑委煛背蔀樾碌囊徽?。這類藥物治療指數(shù)高，副作用小，臨床可以使用較高的藥物劑量控制腫瘤生長，從而達到更好的抗腫瘤效果。分子靶向藥物的出現(xiàn)為腫瘤個體化治療提供新思路。

　　與化療藥物相似，靶向治療藥物也存在明顯的優(yōu)缺點。靶向藥物在確定有效的同時對正常組織損害小，這是其最大優(yōu)點；但分子靶向藥物有效性低，藥物耐受性導致長期治療效果下降，且長期用藥存在嚴重不良反應，部分腫瘤不能通過靶向藥物得到有效治療。

　　腫瘤免疫治療是指通過激活人體免疫系統(tǒng)，依靠自身的免疫機能，對腫瘤細胞和組織進行殺滅的療法。與傳統(tǒng)的手術、化療、放療不同，腫瘤免疫治療的直接作用靶標不是腫瘤組織，而是人體自身的免疫系統(tǒng)。

　　人體免疫系統(tǒng)復雜而精密，眾多免疫細胞各司其職，通過不同的機制保護機體健康。腫瘤細胞的產(chǎn)生是基因突變的結果，人的免疫細胞每時每刻都在清除著這些不正常的細胞，通常情況下可以把它們扼殺在搖籃里。

　　主要的免疫細胞都是由造血干細胞分化而成，其中淋巴樣干細胞分化為B細胞、T細胞、自然殺傷細胞（NK）等，而髓樣干細胞則分化為巨噬細胞、粒細胞以及紅細胞等。這些細胞在血液中循環(huán)，在需要的時候進入組織，通過各自不同的功能保護機體。

　　免疫治療利用人體自身的免疫功能，對腫瘤細胞進行攻擊，不會產(chǎn)生傳統(tǒng)化療及放療的副作用，也不會產(chǎn)生耐藥性。傳統(tǒng)治療后運用細胞免疫治療可快速恢復手術造成的免疫損傷，提高機體免疫力，提高手術的成功率，并可清除術后微小殘余腫瘤細胞，防止腫瘤轉(zhuǎn)移。細胞免疫治療可直接殺死癌細胞，控制腫瘤的發(fā)展及轉(zhuǎn)移。

　　上市公司發(fā)力爭奪市場

　　上市公司在細胞免疫治療領域已有布局。海欣股份、香雪制藥、中珠控股、康恩貝等公司均與國內(nèi)外研究機構合作，開展細胞免疫治療技術研發(fā)。國家衛(wèi)計委在啟動重大新藥創(chuàng)制科技重大專項2015年度課題申報工作的通知中，明確將PD-1、PD-L1和CTLA-4列為腫瘤免疫重要新靶點。

　　香雪制藥的團隊由美國腫瘤免疫治療專家Cassian Yee教授和國家千人計劃特聘專家李懿博士牽頭，針對以肺癌、肝癌和黑色素瘤為主的惡性實體瘤細胞進行高效靶向殺傷，達到清除腫瘤的目的。

　　2012年10月，中珠控股控股子公司湖北潛江制藥股份有限公司與美國TNI生物技術有限公司簽署合作協(xié)議，共同開發(fā)針對胰腺癌的抗癌藥物“中珠1018”的臨床前研究。“中珠1018”本質(zhì)上是一種多肽，能夠識別并觸發(fā)免疫細胞表面的受體，從而激活免疫細胞，解除癌細胞的免疫抑制效應，屬于腫瘤免疫療法中的抗體療法一類?！爸兄?018”已在美國完成了Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗，Ⅲ期臨床試驗正待FDA審批。

　　海欣股份控股子公司海欣生物技術與第二軍醫(yī)大學合作研發(fā)的“抗原致敏的人樹突狀細胞（APDC）”是中國首個自主研發(fā)的獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局正式批準的、針對晚期大腸癌的治療性疫苗。其基本原理是從患者自體外周血中分離的單核細胞，在體外特定條件下誘導成為具有強大抗原提呈功能的樹突狀細胞（DC），在體外經(jīng)自體腫瘤抗原致敏，再將致敏的DC回輸至患者體內(nèi)，特異性誘導患者體內(nèi)T細胞并使之活化，從而產(chǎn)生對癌細胞的攻擊。

　　目前國內(nèi)仍沒有正式投入臨床應用的細胞免疫治療技術。海欣股份與第二軍醫(yī)大學合作研發(fā)的“抗原致敏的人數(shù)突狀細胞”（APDC）的臨床試驗進度較為靠前，這是一種針對晚期大腸癌患者的治療性腫瘤疫苗，該項目于2012年7月獲得了國家食藥監(jiān)局（CFDA）的III期臨床試驗批件，也是目前唯一由CFDA監(jiān)管的免疫細胞治療項目。

　　與美國相比，國內(nèi)細胞免疫治療研究進展緩慢。據(jù)悉，美國現(xiàn)已批準了兩個腫瘤免疫治療的產(chǎn)品，包括2010年4月批準上市的由Dendreon公司研發(fā)的Provenge，用于治療前列腺癌；此外，Bristol-Myers Squibb（百時美施貴寶）公司在2011年4月上市的針對“細胞毒性T淋巴細胞抗原-4”（CTLA-4）的單克隆抗體Yervoy，用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。

　　清華大學醫(yī)學中心細胞治療研究所所長張明徽認為，歐美的細胞治療公司多重視核心技術的開發(fā)和規(guī)范的臨床研究，而國內(nèi)的免疫治療行業(yè)多是模仿和跟蹤，缺乏原創(chuàng)的理論和技術。某些已在美國經(jīng)過臨床實驗淘汰的細胞治療技術（如傳統(tǒng)的自體CIK技術）再在國內(nèi)開展臨床研究的價值不大。只有擁有原創(chuàng)的細胞治療核心技術，才能成就中國的細胞治療產(chǎn)業(yè)。

　　監(jiān)管政策有待完善

　　2009年，衛(wèi)生部印發(fā)了《自體免疫細胞（T細胞、NK細胞）治療技術管理規(guī)范》，要求自體免疫細胞技術臨床應用必須在三級甲等醫(yī)院或省級及省級以上?？漆t(yī)院進行，且對自體免疫細胞制劑的制備、產(chǎn)品標準進行了規(guī)定。

　　但是在細胞免疫治療臨床試驗申報過程中，衛(wèi)計委和CFDA責任不明晰，導致臨床試驗遲遲得不到審批。

　　目前國內(nèi)按照“第三方醫(yī)療技術”由衛(wèi)計委來監(jiān)管免疫細胞治療，而美國則是由FDA按照細胞類型的差異進行審批，寬進嚴出；歐洲是按技術審批，日本是備案制。細胞免疫治療技術復雜，種類多、差別大，對監(jiān)管能力提出了挑戰(zhàn)。

　　業(yè)內(nèi)人士表示，由于種種原因，前沿研究難以及時進入臨床應用，而被淘汰的細胞治療技術卻在利益驅(qū)動下無序開展，國內(nèi)細胞治療市場比較混亂。

　　張明徽指出，免疫細胞治療是一種復雜的醫(yī)療技術，在細胞提取、擴增、回輸?shù)拿恳徊蕉夹枰獓栏竦馁|(zhì)量控制。每位患者的情況不同要采用不同細胞，不同的輸注劑量和不同的治療方案。如果細胞質(zhì)量和數(shù)量不能做到很好的質(zhì)控，往往不能取得滿意的效果。免疫細胞治療的實施需要研究型醫(yī)生和免疫專家的配合。

　　此外，價格高昂也是細胞免疫治療技術推廣的一個重要制約因素。由于細胞免疫治療是一種個體化的治療方法，細胞不能夠大規(guī)模批量化生產(chǎn)，成本較高，價格昂貴。據(jù)悉，Provenge治療一個病人開支約為9.3萬美元。

　　抗癌藥物發(fā)展“三次革命”

　　□本報記者 戴小河

　　抗癌藥物發(fā)展先后出現(xiàn)三次革命，包括細胞毒性化療藥物、靶向治療以及免疫療法。免疫療法革命性地改變治療癌癥的理念。

　　目前臨床上使用最多抗癌化療藥物基本都屬于細胞毒性化療藥物。化療藥物的基本治療原理是，癌癥細胞有不斷分裂的特征，只要能殺死快速分裂的細胞，就可以治療癌癥。常用化療藥物機制各有不同，但統(tǒng)一作用都是殺死快速分裂的細胞。

　　細胞毒性化療藥物的死穴是，只尋找分裂快的細胞，不能區(qū)分惡性細胞還是正常細胞，在殺死癌細胞同時會殺死大量正常需要分裂的干細胞。因此，化療藥物使用劑量必須嚴格控制，太少不能殺死癌細胞，太多會產(chǎn)生嚴重副作用。

　　靶向治療2000年后在臨床上開始使用，主要針對化療藥物治療指數(shù)太低。所謂治療指數(shù)是能產(chǎn)生治療效果需要的劑量和產(chǎn)生不可逆副作用的劑量之間的差異。治療指數(shù)越大，說明藥物越特異、越好。靶向治療就是對癌癥細胞特異性強的化療藥物，這種藥物只殺死癌癥細胞，不影響正常細胞。第一個真正意義的特異靶向藥物是2001年上市的用于治療BCR-ABL突變慢性白血病的格列衛(wèi)（Gleevec）。這是癌癥藥物的二次革命。這類藥物副作用小，提高了治療指數(shù)。值得注意的是，當前的精準治療的理論基礎正是靶向治療。

　　相對于傳統(tǒng)化療或靶向治療，免疫療法的本質(zhì)是針對免疫細胞，不是癌癥細胞，是動員患者自身天然的抗癌癥免疫功能。

　　傳統(tǒng)癌癥治療方法存在三大缺陷。傳統(tǒng)手術、放化療的目標是直接去除或殺死癌細胞。這種治療方法可能導致患者自身極大傷害，免疫功能也可能受到傷害。同時，每個癌細胞可能都不一樣，多數(shù)抗癌藥，尤其是靶向藥物，只針對特定類型的癌細胞有效。此外，癌細胞會不斷進化，容易出現(xiàn)耐藥性，導致癌癥復發(fā)率很高。免疫療法靶點是正常免疫細胞，是激活人體自身免疫系統(tǒng)來對付癌癥細胞。在理論上免疫療法能避免上述缺陷。