中新網(wǎng)杭州2月27日電(曹丹 查蒙)禽流感、艾滋病、SARS等傳染病的源頭往往可追溯至動(dòng)物。病毒如何跨越物種屏障傳播至人類，一直是全球科學(xué)界亟待破解的謎題。
2月27日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院腫瘤研究所所長(zhǎng)于曉方團(tuán)隊(duì)在國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》發(fā)表研究論文“STING–NF-κB signaling builds an influenza spillover barrier(STING-NF-κB信號(hào)通路構(gòu)建了流感溢出屏障)”，首次系統(tǒng)揭示了人體先天免疫系統(tǒng)中一條關(guān)鍵防御通路在限制禽源流感病毒跨物種傳播中的核心作用，為防控流感大流行提供了新靶點(diǎn)。
于曉方指導(dǎo)學(xué)生解析免疫印跡結(jié)果。(資料圖，浙江大學(xué)供圖)回顧歷史，多次流感大流行與禽源甲型流感病毒密切相關(guān)。盡管病毒能侵入人體，但在人類先天免疫屏障面前，其復(fù)制能力往往受限。
團(tuán)隊(duì)聚焦于先天免疫系統(tǒng)中的兩條經(jīng)典通路：cGAS-STING信號(hào)通路和NF-κB信號(hào)通路。
研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)流感病毒感染時(shí)，cGAS-STING通路被激活，并通過(guò)NF-κB信號(hào)通路啟動(dòng)抗病毒反應(yīng)，構(gòu)成免疫屏障。通過(guò)構(gòu)建點(diǎn)突變體庫(kù)篩選，團(tuán)隊(duì)首次鑒定出連接兩條通路的關(guān)鍵“開(kāi)關(guān)”——cGAS-STING蛋白上的第90位氨基酸(Gly90)。當(dāng)該位點(diǎn)突變后，cGAS-STING激活NF-κB的能力顯著受損，證實(shí)了其在啟動(dòng)免疫防御中的關(guān)鍵作用。
團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步探究了NF-κB通路下游的效應(yīng)分子，鑒定出一類新型抗病毒效應(yīng)分子，命名為NF-κB刺激基因(下稱“NSGs”)。通過(guò)功能篩選，發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)抑制與DNA損傷誘導(dǎo)蛋白34(下稱“GADD34”)是抑制流感病毒復(fù)制的關(guān)鍵“衛(wèi)士”。當(dāng)上游通路被激活，GADD34大量表達(dá)，進(jìn)而破壞流感病毒的聚合酶活性，直接攻擊病毒的“心臟”。研究揭示GADD34在人體呼吸系統(tǒng)內(nèi)高度表達(dá)，展現(xiàn)了其在先天免疫防御中的全新角色。
病毒如何突破人體多重屏障實(shí)現(xiàn)跨物種傳播？
團(tuán)隊(duì)分析發(fā)現(xiàn)，人源流感病毒的M1蛋白能夠有效拮抗人體STING–NF-κB–GADD34抗病毒通路，而禽源病毒則能力不足。進(jìn)一步研究揭示了病毒的進(jìn)化策略：M1蛋白第115位氨基酸從纈氨酸向異亮氨酸的突變，顯著增強(qiáng)了病毒對(duì)人源免疫通路的拮抗能力，從而提升其在人體細(xì)胞中的復(fù)制適應(yīng)性。
這一關(guān)鍵突變位點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，為預(yù)測(cè)病毒跨物種傳播風(fēng)險(xiǎn)提供了重要“把柄”。于曉方表示，今后可針對(duì)鳥(niǎo)類中傳播的病毒，緊密監(jiān)測(cè)其M1蛋白的這一特定突變，將其作為評(píng)估流感病毒由鳥(niǎo)傳人風(fēng)險(xiǎn)的重要分子標(biāo)志物。
該研究不僅為流感大流行風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)和防控策略提供了重要理論依據(jù)，新發(fā)現(xiàn)的NSGs及其調(diào)控機(jī)制，也為腫瘤免疫、自身免疫病等領(lǐng)域的科學(xué)研究提供了全新探索方向。(完)